馬錢子是馬錢科植物 Strychnos nuxvomica L. 的種子，其主要有效活性成分之一是馬錢子堿， 具有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤等多種藥理作用， 尤其是鎮(zhèn)痛的藥效強(qiáng)度較高，受到極大關(guān)注。馬 錢子堿溶解度僅為 0.143 μg·mL??，半衰期為 3.56 h ，在體內(nèi)不易蓄積，但治療窗窄，具有 一定的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到極大限制。中國 藥典 2015 年版中收載含馬錢子堿制劑主要有普通 片劑、膠囊劑、丸劑等。制劑新技術(shù)研究主要集 中在納米粒、脂質(zhì)體、包合物等方面，但這些研 究具有增加馬錢子堿的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

1 儀器與試藥 

1.1 儀器 

Ult3000 型高效液相色譜儀器(戴安中國有限 責(zé)任公司)；TDP-6 型單沖壓片機(jī)(吉首市中湘制藥 機(jī)械廠)；KS12150908 型小型包衣鍋(北京科思佳 有限責(zé)任公司)；ZRS-8 型智能溶出試驗(yàn)儀(天津大 學(xué)無線電廠)；BP 210D 型電子天平(十萬分之一， 賽多利斯北京科學(xué)儀器有限公司)；BPZ-6120-2B 型真空干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司)。 

1.2 試藥 

馬錢子堿(日本和光純藥工業(yè)株式會(huì)社，批號(hào)： 066-17；純度>96%)；馬錢子堿對(duì)照品(中國藥品生 物制品檢定所，批號(hào)：110706-201505；純度： 98.9%) ； 氯 化 鈉 ( 天 津 博 迪 化 工 有 限 公 司 ) ； PEG4000(韓國樂天集團(tuán)，批號(hào)：113091013)；聚 氧乙烯(PEO，上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司)；硬 脂酸鎂(諸暨市三合化工工貿(mào)有限責(zé)任公司，批號(hào)： 201508T)；醋酸纖維素(CA，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有 限公司)；鄰苯二甲酸二丁酯(DBP，天津市大茂科 技化工有限公司，批號(hào)：20151115S)；氧化鐵紅(藥 用級(jí)，上海藥用氧化鐵顏料廠)；乙腈、甲醇為色 譜純；其余試劑均為分析純。 

2 方法與結(jié)果 

2.1 方法學(xué)考察 

色譜柱：Angilent Extend C18(250 mm×4.6 mm， 5 μm)；流動(dòng)相：乙腈-甲醇-0.15 mol·L?? KH2PO4 水溶液(10∶20∶70，稀磷酸調(diào) pH 值至 2.7)；流速： 1.0 mL·min?1；柱溫：35 ℃；檢測(cè)波長：265 nm； 進(jìn)樣量：20 μL。 馬錢子堿對(duì)照品于真空干燥箱 40 ℃干燥處 理 48 h。精密稱取干燥后的馬錢子堿對(duì)照品 10 mg，置于 10 mL 量瓶中，加入 5 mL 乙腈后超 聲 10 min，溶解后定容，作為馬錢子堿對(duì)照品的 儲(chǔ)備液。精密量取 1 mL 對(duì)照品儲(chǔ)備液置于 10 mL 量瓶中，乙腈定容即得濃度為 100 μg·mL?1 對(duì)照品 溶液。取適量，進(jìn)一步配制成 0.5，5.0，10.0，25.0， 50.0，100 μg·mL?1 系列濃度馬錢子堿對(duì)照品溶液，進(jìn) HPLC 測(cè)定峰面積(n=3)。以濃度(C)與各個(gè)濃度 的 峰 面 積 (A) 進(jìn) 行 線 性 回 歸 ， 得 回 歸 方 程 A=1.099 4C+0.010 1 (r=0.999 9)。分別以低、中、 高(1，25，50 μg·mL?1 )濃度測(cè)定日內(nèi)精密度。測(cè)定 結(jié)果顯示，日內(nèi)精密度 RSD 值分別為 0.24%， 0.17%，0.30%(n=5)。連續(xù)測(cè)定 5 d，經(jīng)計(jì)算日間精 密度 RSD 值為 0.47%，0.29%，0.33%(n=5)。取供 試品溶液，分別于 0，1，2，3，4，6 d 測(cè)定其峰 面積，經(jīng)計(jì)算峰面積 RSD 值為 1.77%，因此樣品 溶液在 6 d 內(nèi)基本穩(wěn)定。取 6 份同一批供試品溶液， 進(jìn)樣測(cè)定峰面積并計(jì)算含量及 RSD 值，結(jié)果顯示 RSD 值為 1.80%。低、中、高濃度的加樣回收率 分別為 99.11%，99.67%，100.09%(n=3)；其 RSD 值分別為 0.58%，0.37%，0.63%(n=3)。 

2.2 釋放度測(cè)定方法 

采用 900 mL的 pH 7.4磷酸鹽緩沖液作為馬錢 子堿雙層滲透泵控釋片的 釋放介質(zhì)。在溫度 (37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速 100 r·min?1 的條件下，分別于 0， 1，2，4，6，8，10，12 h 取樣 2 mL，每次取樣后 立即補(bǔ)進(jìn) 2 mL 的空白釋放介質(zhì)。過濾，取續(xù)濾液 進(jìn)行 HPLC 測(cè)定藥物含量。以不同時(shí)間點(diǎn)為橫坐 標(biāo)，不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)的累積釋放度為縱坐標(biāo)繪制 體外釋藥曲線。 

2.3 馬錢子堿雙層滲透泵控釋片的工藝 

將輔料全部過 80目篩，制備工藝考察均按 100 片進(jìn)行制備。按每片處方量，分別稱取馬錢子堿 10 mg、150 mg 的 PEO N750、30 mg 的 NaCl 等， 采用等量遞加法混勻，微晶纖維素補(bǔ)片重至 250 mg。95%乙醇制備軟材，18 目制粒、整粒， 真空干燥箱過夜干燥，加入 0.6%硬脂酸鎂，制備 含藥層顆粒。另分別稱取 PEO Coagulant、氧化鐵 紅適量，NaCl 等，等量遞加法混合均勻，微晶纖 維素補(bǔ)片重至 150 mg，95%乙醇制備軟材，18 目 制粒、整粒，真空干燥箱過夜干燥，加入 0.6%硬 脂酸鎂制備助推層顆粒。壓制馬錢子堿雙層滲透 泵控釋片的片芯時(shí)，先對(duì)含藥層進(jìn)行適當(dāng)預(yù)壓， 繼續(xù)加入馬錢子堿雙層滲透泵片的助推層壓，最 終壓制成雙層滲透泵片芯。片芯硬度為(45?10)N。 分別稱取 6.0 g 的 CA，一定量的 PEG 4000 和 0.6 g 的 DBP，加入到 200 mL 的雙層滲透泵的包 衣溶劑中(丙酮∶水=92∶8)，攪拌，得雙層滲透泵 片的包衣液。包衣參數(shù)：轉(zhuǎn)速為 45 r·min?1，包衣 溫度 45 ℃，流速 8 r·min??。在 45 ℃下對(duì)馬錢子堿雙層滲透泵控釋片片芯進(jìn)行干燥 24 h 后，用打孔 針在滲透泵控釋片含藥層中心位置打 0.6 mm 的釋 藥小孔。

3 討論 

制備的馬錢子堿雙層滲透泵控釋片中 含藥層及助推層均含高分子材料 PEO。含藥層中相對(duì)低分子量的 PEO N750(Mr=3?105 )主要起助懸 作用，提高累積釋放度。但用量不可過大，否則 導(dǎo)致包衣膜的變形甚至破裂。助推層中分子量較 高的 PEO Coagulant(Mr=5?106 )遇水水化后體積逐 漸膨脹，推動(dòng)含藥層中藥物持續(xù)、緩慢釋放。含 藥層及助推層也均含 NaCl，但所起到的作用也不 同[8-9]。含藥層加入 NaCl，除了加快含藥層的水化 速率，也可使含藥混懸液的黏度降低，減小釋藥 阻力。助推層中 NaCl 的主要作用是盡快形成滲透 壓以提供釋藥動(dòng)力，防止出現(xiàn)時(shí)滯現(xiàn)象。

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