枸櫞酸他莫昔芬化學(xué)名稱為(Z)-2-[4-(1,2-二 苯基-1-丁烯)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺枸櫞酸鹽， 屬非甾體抗雌性激素類抗腫瘤藥物，適用于女性 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的輔助治療，是高危乳腺癌患者 的首選藥物。該藥于 1973 年在美國上市，目前 國內(nèi)申請上市的枸櫞酸他莫昔芬片有 13 家。為提 升該藥物國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量，響應(yīng)國家藥品監(jiān)督管 理局啟動的全面仿制藥一致性評價工作，本實(shí)驗 選用國家藥品監(jiān)督管理局公布的阿斯利康制藥公 司(日本)生產(chǎn)的枸櫞酸他莫昔芬片(規(guī)格：10 mg) 作為參比制劑，參考原研說明書中處方成分，進(jìn) 一步探索處方比例和制備工藝，并對自制枸櫞酸他莫昔芬片的質(zhì)量進(jìn)行考察，建立多條溶出曲線 方法測定其溶出度，利用相似因子法(f2)評價自制 枸櫞酸他莫昔芬片與參比制劑的相似性。

1 儀器與試劑

UV-1800 型紫外-可見分光光度計(日本島津 公司)；ZP-5 加強(qiáng)型壓片機(jī)(上海天峰制藥設(shè)備有限 公司)；GHL-250 高效濕法混合制粒機(jī)(常州佳發(fā)制 粒干燥設(shè)備有限公司)；YK60 搖擺制粒機(jī)(上海天 峰制藥設(shè)備有限公司)；RC806D 溶出儀(天津市天 大天發(fā)科技有限公司)；MB27 水分測定儀(奧豪斯 儀器有限公司)；SY-2D 型片劑四用測定儀(上海黃 海藥檢儀器有限公司)；ME104 分析天平(梅特勒-托利多儀器有限公司)；Leader-A1 制水機(jī)(上海領(lǐng) 德儀器有限公司)；一恒BGS-6050 真空干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司)。 枸櫞酸他莫昔芬(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公 司，批號：20150215；純度>99.8%)；一水乳糖(荷 蘭 Friesland Campina DMV B.V.)；淀粉(安徽山河 輔料股份有限公司)；硬脂酸鎂(湖州展望藥業(yè)有限 公司)；明膠(河南博洋生物科技有限公司)；交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉(安徽山河輔料股份有限公司)；枸 櫞酸他莫昔芬片(阿斯利康制藥公司，批號：09960， 規(guī)格：10 mg)；其他試劑均為分析純。

2 方法

2.1 枸櫞酸他莫昔芬片的制備工藝

以制備 1 000 片枸櫞酸他莫昔芬片為例，采用 濕法制粒壓片工藝。以自制枸櫞酸他莫昔芬片與 參比制劑在 pH 3.0 溶出介質(zhì)下的溶出曲線是否具 有相似性(f2 值是否>50)為評價指標(biāo)。對原研處方 組成進(jìn)行分析，初步確定乳糖水合物和淀粉為填 充劑，明膠為黏合劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩 解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。在此基礎(chǔ)上對枸櫞酸 他莫昔芬片的處方比例和制備工藝進(jìn)行考察。具 體制備工藝如下：
①準(zhǔn)確稱取處方量的原輔料，加入高效濕法 混合制粒機(jī)中，攪拌速度為 15 Hz，切割速度為 10 Hz，混合 10 min。
②向濕法制粒機(jī)中加入配置好的明膠溶液(攪 拌和切割速度同步驟①)。
③加完黏合劑后調(diào)整攪拌速度為 20 Hz，切割 速度為 15 Hz，制軟材 3 min，過篩制粒。
④將顆粒置于烘箱中烘干整粒，測定水分含 量合格后，加入硬脂酸鎂混合均勻。 ⑤調(diào)整壓片機(jī)的壓力和填充參數(shù)，將顆粒壓 片，制備 3 批以上。 采用上述制備方法對枸櫞酸他莫昔芬片的處 方工藝條件進(jìn)行篩選。

2.2 處方工藝篩選

2.2.1 填充劑比例

本處方的填充劑為乳糖水合 物和淀粉，考察了乳糖水合物和淀粉的比例分別 為 1∶1，2∶1，3∶1 時的情況。

2.2.2 黏合劑濃度

明膠做黏合劑時，常用的濃 度為 2%~10%，考察了明膠漿濃度分別為 2%，6%， 10%時的情況。

2.2.3 崩解劑用量

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉做崩解劑時常用量為 0.5%~5%，在濕法制粒中常用量為 3.0%?？疾炝私宦?lián)羧甲基纖維素鈉的用量百分比 分別為 3%，5%，8%時的情況。

2.2.4 潤滑劑用量

硬脂酸鎂是濕法制粒中常用 的潤滑劑，考察了硬脂酸鎂的用量百分比分別為 1%，2%和 3%時的情況。

2.2.5 顆粒大小

考察了過篩制粒時篩網(wǎng)目數(shù)分 別為 16，20，24 目時的情況。

2.2.6 水分含量

在 60 ℃下考察了烘干后顆粒的 水分含量分別為 0~3%，3%~5%，5%~8%時的情況。

2.3 自制片的質(zhì)量評價

制備過程中顆粒休止角、原料藥晶型、片質(zhì) 量差異、硬度、崩解時限、含量和溶出度是評價 藥品質(zhì)量的重要依據(jù)。其中，藥物溶出度的測定 對藥物的質(zhì)量評價和開發(fā)至關(guān)重要。

2.3.1 顆粒休止角

對隨機(jī)抽取的 3 批顆粒的休 止角進(jìn)行測定，實(shí)驗選用 8 cm 的培養(yǎng)皿作為底盤， 采用注入法將顆粒通過漏斗下落堆積到培養(yǎng)皿 上，當(dāng)培養(yǎng)皿四周堆滿時，測量顆粒最頂端到低 端的高度，并計算顆粒休止角。

2.3.2 自制片中原料藥的晶型

中國藥典 2015 年 版規(guī)定枸櫞酸他莫昔芬原料藥的晶型應(yīng)與《藥品 紅外光譜圖集》中一致。本實(shí)驗采用紅外光譜法 確定原料藥的晶型與其一致，并測定自制片中枸 櫞酸他莫昔芬的晶型，將其與原料藥的紅外圖譜 進(jìn)行對比。

2.3.3 片質(zhì)量差異

依據(jù)中國藥典 2015 年版規(guī) 定，如若藥品片質(zhì)量<0.30 g，其片質(zhì)量差異應(yīng)控 制在±7.5%以下。枸櫞酸他莫昔芬片質(zhì)量約 0.180 g，片質(zhì)量差異應(yīng)<±7.5%才能符合要求。本實(shí)驗對 隨機(jī)抽取的 3 批自制片的片質(zhì)量差異進(jìn)行測定， 每批分別測定 20 片，計算其片質(zhì)量差異。

2.3.4 硬度范圍

本實(shí)驗對隨機(jī)抽取的 3 批自制片 的硬度進(jìn)行測定，每批測定 12 片，計算其硬度范圍。

2.3.5 崩解時限

依據(jù)中國藥典 2015 年版崩解時 限檢查法(通則 0921)，本實(shí)驗對隨機(jī)抽取的 3 批自 制片的崩解時限進(jìn)行測定，每批測定 6 片，計算 其平均崩解時限的值。

2.3.6 含量和含量均勻性

依據(jù)中國藥典 2015 年 版中枸櫞酸他莫昔芬片劑含量均勻度檢查法(通 則 0941)，采用紫外-可見分光光度法對隨機(jī)抽取的 3 批自制片的含量和含量均勻性進(jìn)行測定。

2.3.7 溶出度

本實(shí)驗建立了多條溶出曲線測定的方法評價自制片與參比制劑之間的差異，具有 快速簡便和結(jié)果準(zhǔn)確可靠等優(yōu)點(diǎn)。以 900 mL 的 pH 1.2、pH 3.0、pH 6.8 和水溶液為溶出介質(zhì)，在 漿法和 50 r·min-1 轉(zhuǎn)速的條件下進(jìn)行。將溶出液過 0.45 μm 水系濾膜，在 275 nm 波長處測定吸光度 (A)，采用對照品法計算各時間點(diǎn)的累積溶出度。 根據(jù) 4 種介質(zhì)中溶出曲線的特點(diǎn)，分別選擇在開 始的時間點(diǎn)、特殊拐點(diǎn)、最高溶出點(diǎn)等具有代表 性的取樣時間點(diǎn)計算 f2 值。 采用紫外-可見分光光度法對上述溶出方法進(jìn) 行驗證，分別配置不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液測定其線 性、回收率和儀器精密度，并對其供試品和對照 品的穩(wěn)定性進(jìn)行測定。

3 結(jié)果

最終確定的制備工 藝為表中第 12 組處方：乳糖水合物與淀粉(3∶1， 82%)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(3%)、主藥(10.5%)置 于高效混合濕法制粒機(jī)中混合均勻后，向其中加入 10%的明膠溶液，過 20 目篩制粒，烘干至顆粒水分 含量在 3%~5%之間即可，再加入硬脂酸鎂(2%)混 合均勻后，調(diào)整壓片機(jī)壓力和填充參數(shù)進(jìn)行壓片。本實(shí)驗制備的顆粒休止角<30o ， 顆粒流動性較好，符合中國藥典 2015 年版要求。自制片中枸櫞酸 他莫昔芬的晶型仍為 B 型，與原料藥和中國藥典2015 年版中規(guī)定的晶型相同，采用濕法制粒壓片 工藝不會對片劑中主藥的晶型產(chǎn)生影響。枸櫞酸他莫昔芬濃度在 1.0~12.0 µg·mL?1 時，吸光度(A)與濃度(C)之間線 性范圍良好?；厥章实?RSD 值均<2%，符合要求。 儀器精密度實(shí)驗測得 4 組實(shí)驗的 RSD 值分別為 0.67%、0.34%、0.79%、0.92%，表明儀器精密度 良好。供試品溶液在 pH 1.2、pH 3.0 和水溶液下 在 24 h 內(nèi)均穩(wěn)定，而 pH 6.8 溶液下不穩(wěn)定需取出 后立即測定。對照品溶液在 pH 1.2、pH 3.0 和水 溶液下在 6 d 內(nèi)均穩(wěn)定，而 pH 6.8 溶液極不穩(wěn)定， 需現(xiàn)用現(xiàn)配。

4 討論

據(jù)報道，目前國內(nèi)上市的枸櫞酸他莫 昔芬仿制藥均符合中國藥典 2015 年版中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 的規(guī)定，但在質(zhì)量上與原研參比仍存在一定差別。 由于枸櫞酸他莫昔芬屬于 BCS I 類藥物，口服固 體制劑的生物等效性與體外溶出有一定的相關(guān) 性，為保證臨床用藥的安全有效，測定多條溶出 曲線對枸櫞酸他莫昔芬片的質(zhì)量評價至關(guān)重要。 本制備方法篩選的處方輔料常見，制備工藝 簡單，濕法制?？蓪?shí)現(xiàn)，為制藥企業(yè)開展枸櫞酸 他莫昔芬仿制藥一致性評價工作提供參考，為后 期進(jìn)行生物等效性實(shí)驗奠定基礎(chǔ)。放大實(shí)驗以及 片劑的穩(wěn)定性考察還在研究中，后期工作會進(jìn)一 步考察。


 

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